肠降血糖素GLP-1
胰高血糖素样肽一1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)是由人胰高血糖素基因编码，肠道L细胞分泌的一种肽类激素，具有以下生理作用：以葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌；刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，从而增加胰岛β细胞数量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空等。这些功能都有利于降低餐后血糖，并使血糖维持在恒定水平，因此都利于用来治疗II型糖尿病；同时，GLP-1可能发挥降脂、降压作用，对心血管系统产生保护作用；它还作用于中枢神经系统，增强学习、记忆功能和保护神经，具有广阔的医疗应用前景。但是，人体天然的GLP-1很不稳定，可被二肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解，半衰期仅为1～2分钟。因此，若使用天然GLP-1治疗II型糖尿病，只有持续输注才能将其浓度保持在有效水平。而对于糖尿病这种慢性疾病的治疗，持续输注的用药方式无疑会限制GLP-1的应用。为使GLP-1能应用于临床治疗，科学家实施两种截然不同的方法延长GLP-1的血液半衰期：对GLP-1进行结构修饰，使其不易被DPP-4降解；或是抑制DPP-4，延缓内源性GLP-1的降解使其水平升高。GLP-1类似物和DPP-4抑制剂，均已有药物获得FDA审批用于治疗II型糖尿病，显示出较好的安全性和降糖疗效。
目前已经设计研发出的人GLP-1类似物，具有同样生物学活性而且延长作用时间，备受医药界关注：
一、对GLP-1结构进行修饰的类似物：丹麦诺和诺德制药公司研究开发的GLP—1类似物，将GLP-1第20位的赖氨酸换成谷氨酸，并在此谷氨酸残基处接上十六脘酸棕榈酰(软脂酰)。这一结构上的变化使其与白蛋白相结合，可保护其免被DPP-Ⅳ迅速降解，延缓在吸收处的吸收，并可不被肾脏排泄，从而使其在人的血浆半衰期达到约12分钟。对于II型糖尿病患者，注射1次，可维持2h的降糖效果。
二、天然的GLP-1类似物：艾桑丁-4 (excendin-4) 为一天然的GLP-1类似物，是一种巴西毒蜥蜴 (gilamonsterlizard) 唾腺所分泌的39肽，与GLP-1的氨基酸序列呈53%同源性，此肽可与GLP-1受体结合，激活胰岛素分泌。由于艾桑丁-4第2位为甘氨酸而不似GLP-1为丙氨酸，能免受DPP-Ⅳ迅速降解，故其皮下注射后的效果可持续数小时，不像GLP-1需持续静脉滴注方能奏效。
三、DPP·Ⅳ的抑制物：已研制出数种DPP-Ⅳ抑制物，此酶被抑制后，血液中内生的或外源性GLP-1的降解明显延缓，生物活性延长，可达到类似应用GLP-1的效果。
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